USO DE METILCOBALAMINA SUBCUTÁNEA EN EL MANEJO DEL AUTISMO: DESAFÍOS Y SOLUCIONES MAGISTRALES
Pablo M. González Q.F., Ph.D.
El Trastorno del Especto Autista (TEA), o comúnmente llamado Autismo, ha sido clasificado
dentro de los trastornos del desarrollo neurológico por la Asociación Americana de Psiquiatría.
El autismo se caracteriza por patrones repetitivos o estereotípicos de comportamiento,
dificultades para establecer comunicación y actividades sociales, capacidad restringida para
entablar relaciones interpersonales, aparición tardía del lenguaje oral, y en ocasiones,
destacables aptitudes es aspectos muy específicos. Actualmente, el término autismo se asocia
con un trastorno neurobiológico con variados subtipos, que pueden concurrir en el mismo
individuo en diversas severidades y combinaciones.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 1 de cada 160 niños en el
mundo sufren de autismo. En Estados Unidos (USA) y Europa las cifras se elevan a 1 de cada 59
u 89, niños respectivamente. Lamentablemente a la fecha no se cuenta con cifras oficiales de
incidencia en nuestro país, pero en base a los datos de la OMS y USA, y a la población nacional
determinada en el último censo, aproximadamente 40 mil niños y adolescentes chilenos sufren
de TEA.
Los pacientes con autismo frecuentemente presentan alteraciones gastrointestinales como
enfermedad intestinal inflamatoria; anormalidades inmunitarias manifestadas como alergias,
intolerancias alimentarias y asma; disbiosis de la microflora intestinal; y niveles plasmáticos
elevados de monoaminas y marcadores de estrés oxidativo. La presencia de altos niveles de
homocisteína sanguínea es muy frecuente.
Actualmente no existe un tratamiento farmacológico para el manejo de las causas del autismo,
sin embargo, se han utilizado diversos medicamentos para el control de síntomas
concomitantes. Entre las estrategias farmacoterapéuticas para el manejo de dichos síntomas se
cuentan antisicóticos (clozapina, olanzapina, quetiapina); inhibidores de la recaptación de
serotonina (fluoxetina, sertralina, escitalopram); anticonvulsivantes como lamotrigina y ácido
valproico; inhibidores de la acetilcolinesterasa (rivastigmina, donepezilo); antagonistas del
receptor de glutamato (amantadina y memantina); y estimulantes del sistema nervioso central
como metilfenidato. Lamentablemente, no tan sólo esos fármacos no controlan la causa del
TEA sino que además se asocian a efectos adversos como sedación, ganancia de peso, fatiga,
tremor, mareos, somnolencia, constipación y nauseas; todos los cuales atentan contra un
control farmacológico adecuado del cuadro.
A la fecha, los únicos fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el
tratamiento del TEA son la risperidona (pacientes entre 5 y 16 años) y el aripiprazol (pacientes
entre 6 y 17 años). Estudios clínicos han demostrado que aripiprazol es efectivo manejando la
hiperactividad e irritabilidad de los pacientes, y que sería posible de ser discontinuado luego de
12 semanas de tratamiento. Por su parte, la risperidona ha mostrado ser efectiva en mejorar el
comportamiento de los pacientes y reducir la irritabilidad. En ambos casos la reacción adversa
más frecuente es la ganancia de peso.
Las limitaciones de las terapias farmacológicas mencionadas, en conjunto con la fuerte
asociación entre marcadores metabólicos y el TEA, han promovido el estudio de terapias no
convencionales basadas en nutracéuticos y restricciones dietarias específicas. Entre los
nutracéuticos más estudiados destacan vitaminas como la piridoxina (vitamina B6), folato
(vitamina B9), la cobalamina (vitamina B12) y el colecalciferol o vitamina D3; ácidos grasos de
cadena larga ómega-3 poliinsaturados (ácido araquidónico y eicosapentaenoico); flavonoides
como la luteolina (apio, pimiento verde) y el sulforafano (crucíferas). Las intervenciones
dietarias más comúnmente citadas en la literatura consisten en restringir el consumo de gluten,
caseína, azúcar y chocolate. (REF)
La terapia con vitamina B12, más específicamente con el derivado metilcobalamina (Me-B2)
subcutánea, ha probado ser efectiva aliviando el aislamiento social, las dificultades de lenguaje
y los comportamientos estereotípicos repetitivos. La terapía con Me-B12 ha mostrado
normalizar los niveles plasmáticos de metionina y homocisteína, dos marcadores típicamente
alterados en pacientes con TEA.
Los cuatro vitámeros (metil, hidroxo, ciano y adenosil) de cobalamina presentan un fuerte color
rojo característico producto del complejo cobalto-corrina presente en el núcleo de su
estructura química. Me-B12 y adenosil-B12 corresponden a las formas activas como cofactor
enzimático y son almacenadas en el hígado. Me-B12 es sensible a luz y es químicamente más
lábil que los otros vitámeros, propiedades que deben ser consideradas a la hora de formular
preparaciones magistrales inyectables de este cofactor.
Con miras a desarrollar soluciones para estabilizar la Me-B12 en preparados inyectables, se ha
estudiado su fotólisis aeróbica a hydroxocobalamina y formaldehído, en diferentes
temperaturas (4 o 25 o C), frente a diferentes condiciones de luz ambiente (315-610 lux), en
presencia y ausencia de preservantes como alcohol bencílico y en diversos contenedores
primarios como viales o matraces ámbar, viales o matraces convencionales y en jeringas
prellenadas. También se estudió la influencia de la concentración inicial de Me-B12 en la
estabilidad del producto en el rango de 1-12.5 mg/mL. Un producto farmacéutico se mantiene
estable mientras la concentración del principio activo sea igual o superior al 90% de la
concentración inicial. Los resultados mostraron lo siguiente:
- La presencia de preservante (alcohol bencílico) aceleró la degradación de Me-B12, en
especial a 4 oC y a una concentración inicial de 12.5 mg/mL. De hecho, en estas
condiciones se degradó 20% del a Me-B12 inicial a los 3 meses y medio de
almacenamiento en oscuridad. - Me-B12 (1 mg/mL) en vidrio ámbar fue estable por 2 horas (con preservante) y por 3
horas (sin preservante) al ser expuesta a 610 lux de iluminación ambiental (tipo mesón
de farmacia). En las mismas condiciones, Me-B12 a 12.5 mg/mL fue estable hasta por 6
horas, independiente de la presencia de preservante. - Me-B12 (12.5 mg/mL) en jeringas prellenadas fue estable por 30 minutos a 415 lux y
temperatura ambiente, mientras que Me-B12 a 1 mg/mL se había degradado más de un
10% a los 5 minutos. - Las unidades degradadas mostraron presencia de un material particulado de color rojo
oscuro. - Me-B12 de diferentes proveedores mostraron diferentes solubilidades en agua a
elevadas concentraciones (12.5 mg/mL o superior).
En base a lo anterior, y a experiencia clínica, se pueden hacer las siguientes recomendaciones
para el correcto uso de Me-B12 subcutánea como terapia para el TEA: - Usar Me-B12 libre de preservantes
- Usar soluciones stock de al menos 12.5 mg/mL, de preferencia a 25 mg/mL de
concentración inicial. Esto permite administrar un volumen pequeño para lograr la dosis
recomendada (30 L). - Administrar en el glúteo, insertando la aguja en ángulo entre 10-20 grados respecto de
la piel. - Iniciar con una dosis de 750 g cada tres días y de no haber respuesta cambiar a 250 g
día. Esto puede compensar diferentes tasas metabólicas entre los pacientes. - Observar la orina del paciente. Si aparece coloración rojiza implica elevada presencia de
metabolitos de B12 en la orina. Esto puede deberse a una aplicación intramuscular
(sobre 30 grados de inserción) o intradérmica (bajo 10 grados de inserción).
Conclusión
El autismo es una enfermedad compleja cuya etiología no ha sido completamente aclarada aún. Se piensa que trastornos del metabolismo intracelular en rutas de metilación y reducción
catalizas por la presencia de vitamina B12, son factores de riesgo para el desarrollo del cuadro.
La terapia con Me-B12 ha mostrado ser eficaz en el manejo de la esta patología, sugiriendo que el TEA es una condición tratable. Preparados magistrales de Me-B12 para inyección subcutánea deben proveer adecuada estabilidad incluso en concentraciones elevadas para lograr un tratamiento eficaz y seguro. El fabricante debe estudiar la solubilidad de Me-B12 para escoger la mejor materia prima y proveedor.
Referencias
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